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老年人大肠肿瘤应该如何治疗?(转)

作者:admini 发布日期:2017年06月13日 信息来源:玉溪市第二人民医院 收藏 点击量:

 (一)治疗

  大肠癌的根治性治疗方法,首选外科治疗。晚期以药物治疗为主。治疗原则如下:

  A期:根治性手术切除,术后定期复查,一般不用化疗。

  B、C期:术前或术后放疗(尤以直肠癌多用放疗)并辅以化疗。

  D期:以药物治疗为主,必要时行姑息手术及放疗。

  1.常规治疗

  (1)手术治疗:手术治疗是目前大肠癌的最主要的治疗手段,是可根治性治疗大肠癌的方法。根据肿瘤的不同部位、肿瘤的大小及肿瘤生物学特征可选择相应的手术方式。

  ①结肠癌的根治性手术:可根据结肠癌的部位及淋巴结引流区做整块的广泛切除。按肿瘤部位常用的手术方法有:

  A.右半结肠切除术:肿瘤位于盲肠、升结肠,应行右半结肠切除术。

  B.横结肠切除术:横结肠中部癌。

  C.左半结肠切除术:适用于降结肠癌。

  D.乙状结肠切除术:适用于乙状结肠中、下段癌。

  ②直肠癌根治术:根据肿瘤所在位置及其淋巴引流途径,直肠上段癌可施行经腹乙状结肠、直肠切除吻合术。直肠中段距肛门6~11cm直肠癌患者行直肠癌切除、盆腔内吻合术,可保留肛门。直肠下段多需做腹、会阴联合直肠癌切除术,广泛切除直肠旁、坐骨直肠窝内的淋巴组织及脂肪组织,需做永久性乙状结肠造瘘术(人工肛门)。

  (2)放射治疗:

  ①术前放疗可能使肿瘤缩小,提高切除率,减少区域淋巴转移,减少术中癌细胞播散及局部复发。

  ②对手术根治病例,如肿瘤已穿透肠壁,侵犯局部淋巴结、淋巴管和血管,或外科切除后有肿瘤残存,但尚无远处转移者,宜做术后放疗。

  ③单纯放疗仅适用于晚期直肠癌病例,有止血、止痛和可能有延长生存期的作用。

  (3)化学治疗:一般看来,尽管有70%~80%大肠癌在诊断时局部可以切除,但总的治愈率仅半数左右。其失败的原因在于肿瘤的残存,或存在隐性或微小病变,使局部复发率较高。为了提高大肠癌的治疗效果,目前已采取综合治疗。随着新的有效的化疗药物的发现及化疗方案的改进,大肠肿瘤的化学治疗已有了明显的提高。

  ①术后辅助化疗:

  A.单一用药:大肠癌是对化疗敏感性差的肿瘤,常用的有氟尿嘧啶(5-FU)、洛莫司汀(环己单一用药效率很少超过25%,且缓解期也不长。氟尿嘧啶(5-FU)沿用至今,目前仍为大肠癌亚硝脲,CCNU)、丝裂霉素(MMC)、长春新碱(VCR)等,近年来发展的新药伊立替康(HCPT-11)、奥沙力铂(草酸铂)等,最常用、疗效相对较高的药物。氟尿嘧啶(5-FU)为抗代谢类药物,对增殖细胞各期均有杀伤作用,但以S期癌细胞更为敏感。

  一些研究观察到单药辅助化疗可使患者的5年生存率提高5%~10%,并能明显提高Dukes’C期患者的无病生存率,接受辅助化疗的患者中40%在5年时复发,而未接受化疗者有52%在5年时复发。

  B.联合化疗:20世纪70年代以来,许多辅助化疗研究集中在联合化疗与免疫治疗上。与单用氟尿嘧啶(5-FU)比较,联合化疗似对晚期患者的疗效较好。NSABP CO1为第一个证实化疗能提高无病生存率和总生存率的前瞻性随机分组临床试验,在该研究中,1166例患者随机分为观察组、化疗组与免疫治疗组。结果MOF化疗组患者的无病生存率(P=0.02)和总生存率(P=0.05)明显优于对照组。未接受辅助化疗患者的死亡可能性比接受辅助化疗者大1.31倍,接受辅助化疗患者的生存率提高8%。虽然未证实应用BCG患者的无病生存率优于对照组,但总的生存率前者明显优于后者(67%比59%,P=0.03),进一步分析揭示冻干卡介苗(BCG)组患者因心血管病变死亡者约为未治疗对照组的一半。通过排除非癌相关性死亡病例,对总的生存率重新评价,结果表明冻干卡介苗(BCG)组与对照组无明显差异。

  通过对过去20年临床资料的分析,特别是由于最近完成的5个重要临床试验的结果,在1990年由美国国立卫生研究院(NIH)主持召开的会议上与会专家认为,辅助治疗对Ⅱ期和Ⅲ期(Dukes’B与C)直肠癌有效。

  C.左旋咪唑:业已在晚期大肠癌及大肠癌术后辅助治疗中评价了单用左旋咪唑(Lev)以及左旋咪唑(Lev)加氟尿嘧啶(5-FU)的作用。国外报道氟尿嘧啶(5-FU)加左旋咪唑(Lev)治疗晚期大肠癌的随机分组临床试验有3个,总病例数400人,但均未证实含左旋咪唑(Lev)的方案能提高有效率,延缓肿瘤进展时间或提高生存率。

  1974年,Verhaegen等首次报道Lev单药辅助治疗的结果,Dukes’A、B、C期共60例结直肠癌病人术后,分为接受左旋咪唑(Lev)治疗组与观察组。左旋咪唑(Lev)的用法为每次50mg,口服,3次/d,每2周连服3天,共2年。治疗组与观察组5年生存率分别为69%和37%。最大差别见于Dukes’B2和C期结肠癌患者。然而两组前瞻性、随机分组、安慰剂对照的临床试验结果未能证明左旋咪唑(Lev)能提高生存率。

  1989年,NCCTG和Mayo、Clinic报道了迄今最严格的随机分组临床试验结果。入组401例,21例为直肠癌,其余为结肠癌,中位随访时间超过7年。与观察组比较,氟尿嘧啶(5-FU)+左旋咪唑(Lev)联合治疗能明显提高无病生存率,进一步分析表明氟尿嘧啶(5-FU)加左旋咪唑(Lev)仅能提高C期患者的无病生存率,而对B2或B3期患者的生存率无影响。另外,Moetrter等报道了929例C期患者术后辅助治疗的结果,证明单用左旋咪唑(Lev)对复发率和总的生存率无影响,联合应用氟尿嘧啶(5-FU)+左旋咪唑(Lev)与左旋咪唑(Lev)可明显减少肿瘤复发率(治疗组与观察组无病生存率分别为63%和47%)和提高总的生存率(治疗组与观察组分别为71%和55%)。与观察组比较,氟尿嘧啶(5-FU)+左旋咪唑(Lev)可降低33%的病死率。

  D. 氟尿嘧啶(5-FU)作用的生化调节:亚叶酸钙(甲酰四氢叶酸,CF)与氟尿嘧啶(5-FU)并用,增加氟尿嘧啶(5-FU)疗效是近年来化疗的一项进展。氟尿嘧啶(5-FU)的作用机制之一是抑制脱氧胸苷酸合成酶(TS)。TS可催化脱氧尿苷酸(dUMP)转变为脱氧胸苷酸(dTMP),在dTMP生成过程中,TS必定先与dUMt,及5,10-甲烯四氢叶酸(CH2FH4)形成三联复合物,然后通过甲基化、解离,释放TS、dTMP及FH2等步骤,最终合成DNA。当氟尿嘧啶(5-FU)在体内被活化成氟尿嘧啶脱氧核苷酸(FdUMP),则抑制TS,使不能合成dTMP,FdUMP代替dUMP与TS及CH2FH4形成之三联复合物不易解离,结果使TS失活,不能合成dTMP,也就不能合成DNA。外源给予醛氢叶酸(5-CHO-FH4),在体内转变成CH2FH4,可增加不可分离的三联复合物,亦增加氟尿嘧啶(5-FU)的效果。

  NSABP的研究表明,结肠癌术后辅助氟尿嘧啶(5-FU)+亚叶酸钙(CF)治疗组的5年无病生存率和总生存率高于MOF化疗组(84%比77%)。IMPACT的协作研究中,将病人分为术后氟尿嘧啶(5-FU)+亚叶酸钙(CF)组与观察组,入组309例。实验组给予氟尿嘧啶(5-FU)400mg/(m2·d),亚叶酸钙(CF)20mg/(m2·d)1次/d,连用5天,每4周重复,结果表明氟尿嘧啶(5-FU)+亚叶酸钙(CF)能提高3年无病生存率。

  E.辅助性门静脉化疗:辅助性围术期门静脉输注化疗的理论基础是肿瘤栓子在术前和术中可进入门静脉系统,并在肝脏种植。1955年Fisher和。Tumbull发现在结肠癌切除术时,32%的病人在门静脉循环中可检测到癌细胞。由于肝脏是最主要的转移部位,因此门静脉化疗有可能降低肝转移,提高患者生存率。然而,迄今的临床研究结果未得出一致结论。Taylor等与瑞士肿瘤研究组的结果表明,术后立即给予氟尿嘧啶(5-FU)[1g/d或500mg(m2·d)]加 肝素(5000U),连用7天,能提高病人生存率。瑞士肿瘤组的结果中,门静脉化疗组与对照组的5年无病生存率分别为57%和48%(P=0.05),总的5年生存率分别为66%和55%(P=0.026),辅助化疗能使复发率和病死率分别降低21%与26%(22)。然而,Mayo、Cline/NCCTG在一组相似的临床试验中,却发现两组患者的肝转移率和5年生存率基本相同。这些结果的差异可能是由于各组例数较少且病人群体分布不一致造成。

  F.辅助免疫治疗:临床研究表明,冻干卡介苗(BCG)与左旋咪唑(Lev)不能预防肿瘤复发,近年来,国外学者探索了一些新的免疫治疗途径。Hoover等将80例B2和C期大肠癌术后病人随机分为接受自体瘤苗组(受照射后的自体肿瘤细胞加冻干卡介苗(BCG),皮下注射,每周1次,连用3周)与观察组,中位随访6~5年后证实前者的无病生存率和总生存率明显高于后者。然而,ECOG在一组相似的研究中却未能重复上述结果。另一种治疗途径是用单克隆抗体作被动免疫治疗。Reithmuller等报道应用17-IA单克隆抗体能提高Dukes’C期结肠癌患者的无病生存率和总生存率。中位随访5年后证实抗体治疗能分别使病死率和复发率降低30%与27%。

  ②晚期大肠癌的化疗:

  A.单药化疗:氟尿嘧啶(5-FU)为治疗大肠癌最有效的药物,客观有效率为20%左右,中位生存期6~8个月,其疗效与剂量强度有关。Moertel发现,如果未导致白细胞减少,氟尿嘧啶(5-FU)的有效率为9%,如果白细胞减少至1500~4500/μl,则有效率为23%。许多学者试图通过改变给药途径和方案来提高氟尿嘧啶(5-FU)的疗效。近年来,应用最普遍的是延长给药时间或持续静脉滴注。此疗法的有效率可提高到25%~50%。氟尿嘧啶(5-FU)剂量为300mg/(m2·d),持续静脉滴注数周至数月的主要毒性是黏膜炎,另有5%~25%的患者出现疼痛性红皮病为特征的手-足综合征,而氟尿嘧啶(5-FU)静脉给药的主要毒性是白细胞减少。另一种给药方式是对肝转移的患者行肝动脉化疗。初步Ⅱ期临床试验结果表明,肝动脉内持续滴注氟尿苷(5-氟脱氧尿苷,FTUDR)0.2~0.4mg/(kg·d),每28天连用14天,客观有效率为30%~80%。为了证明这一结果,业已完成了5组比较肝动脉与静脉给予氟尿苷(FUDR)和氟尿嘧啶(5-FU)随机分组临床试验,结果表明肝动脉与全身静脉给药的有效率分别为40%~60%和10%~20%。还有人应用氟尿苷(FTUDR)、LV和地塞米松(DXM)肝动脉滴注治疗33例未经治疗的33例肝转移癌,有效率为78%,中位生存期23个月。由于肝动脉化疗有效率提高,因而有必要将其有效的全身化疗更好地配合使用。

  亚硝基脲类[卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、司莫司汀(Me-CCNU)与Chlorozotozin]也是治疗大肠癌的较有效的药物之一,有效率10%~15%。司莫司汀(Me-CCNU)曾是应用较普遍的亚硝基脲类药物,但此药可导致延迟与累积性骨髓毒性,并可能引起骨髓发育不良、前白血病和急性非淋巴细胞白血病。对2067例患者的回顾性分析表明,发生上述疾病的危险性比接受其他化疗的患者大12.4倍,剂量越大,患者生存时间越长,则此种危险性越大。另外,由于在直肠癌辅助化疗中未能证实在氟尿嘧啶(5-FU)方案中加入司莫司汀(Me-CCNU有)何益处,因此,目前已不推荐使用司莫司汀(Me-CCNU)。丝裂霉素(MMC)的疗效与亚硝基脲类相似,中位缓解期约3个月,但血液学和肾毒性较大,亦不作为首选药物。

  雷替曲塞(Tomudex,拓优得)可选择性抑制胸腺嘧啶脱氧核苷酸的合成。Zalcberg等报道对176例晚期大肠癌以此药治疗,有效率为26%,中位生存期42周,主要毒性是乏力、腹泻、白细胞减少与无症状性肝酶升高。

  伊立替康(CPT-11)为拓扑异构酶抑制剂,单用对耐药性晚期大肠癌的有效率为13%,中位缓解期为33周,中位生存期41周,53%的病人可生存9个月以上。主要毒性为乙酰胆碱综合征、迟发性腹泻、中性白细胞减少以及胃肠道反应。

  奥沙力铂(草酸铂)是第三代铂类化合物。Ⅱ期临床试验中,共139例氟尿嘧啶(5-FU)治疗后进展者采用奥沙力铂(草酸铂)130mg/m2,静滴2h,有效率达10%,提示奥沙力铂(草酸铂)与氟尿嘧啶(5-FU)之间无交叉耐药性。

  去氧氟尿苷(5’-dFUR,氟铁龙)是一种尿嘧啶的衍生物,由LOOK首先合成,它在嘧啶核苷磷酸化酶(PyNPase)的作用下转化为氟尿嘧啶(5-FU)而起作用。去氧氟尿苷(氟铁龙)单用有效率与氟尿嘧啶(5-FU)相似。Bajetta等报道,去氧氟尿苷(氟铁龙)对氟尿嘧啶(5-FU)耐药性大肠癌有效,提示两药之间无完全交叉耐药性。

  卡培他滨(希罗达)是新一代口服嘧啶类药物,在胃肠道以原药的形式快速吸收,在肝脏和肿瘤组织内被代谢为有抗肿瘤活性的氟尿嘧啶(5-FU)。胸腺嘧啶磷酸化酶(TP)是卡培他滨(希罗达)活化过程中的最后一个酶,TP在肿瘤组织中浓度高于正常组织,尤其在胃、乳腺、结直肠癌中明显高于正常组织。现应用于临床治疗化疗失败的病人。

  B.联合化疗:

  a. 甲氨蝶呤(MTX)+氟尿嘧啶(5-FU):细胞培养和动物实验证实,序贯使用甲氨蝶呤(MTX)和氟尿嘧啶(5-FU)可增加杀细胞作用,其机制是甲氨蝶呤(MTX)能抑制嘌呤代谢,致使5-磷酸核糖-1-焦磷酸增加,并使氟尿嘧啶(5-FU)转化为活性代谢产物5-氟尿嘧啶三磷酸和5-氟-2’-脱氧尿苷酸(5-FDUMP)的量增加。方法:甲氨蝶呤(MTX) 40~800mg/m2,间隔1~24h给予氟尿嘧啶(5-FU)静推或静滴,每周或每月给药1次。但一般认为甲氨蝶呤(MTX)与氟尿嘧啶(5-FU)的间隔以24h为宜。

  b.亚叶酸钙(CF)+氟尿嘧啶(5FU):已经完成了不同剂量亚叶酸钙(CF)(25~500mg/m2)和氟尿嘧啶(5-FU)(150~600mg/m2)的Ⅱ期临床试验,有效率10%~60%。文献报道的8组前瞻性随机试验比较了单用氟尿嘧啶(5-FU)与氟尿嘧啶(5-FU)+亚叶酸钙(CF)的疗效,其中5组结果证实氟尿嘧啶(5-FU)+亚叶酸钙(CF)的有效率显著高于单用氟尿嘧啶(5-FU),另外两组的结果表明氟尿嘧啶(5-FU)+亚叶酸钙(CF)能提高总生存率。

  deGramont等比较了低剂量亚叶酸钙(CF)+氟尿嘧啶(5-FU)与高剂量亚叶酸钙(CF)+氟尿嘧啶(5-FU)治疗晚期大肠癌的疗效。前者(A组)用法为亚叶酸钙(CF )20mg/m2,静滴;氟尿嘧啶(5-FU )425mg/m2,静冲,连用5天,每4周重复。后者(B组)为亚叶酸钙(CF)200mg/m2,静滴2h,接着以氟尿嘧啶(5-FU) 400mg/m2,再用氟尿嘧啶(5-FU)600mg/m2,持续静滴22h,连用2天,每2周重复。可评价例数433例,结果A组与B组有效率分别为14.4%和32.6%(P=0.0004),中位无进展生存期分别为22周与27.7周(P=0.0012),中位生存期分别为56.8周与62周(P=0.067),Ⅲ~Ⅳ度毒性发生率分别为23.9%与11.1%(P=0.0004)。作者认为B组方案更为有效且毒性较低,但似未显著提高病人的总生存率。

  c. 奥沙力铂(草酸铂)+亚叶酸钙(CF)+氟尿嘧啶(5-FU):奥沙力铂(草酸铂)+亚叶酸钙(CF)+氟尿嘧啶(5-FU)作为一线方案治疗大肠癌的有效率为30%。Ⅱ期研究表明,先用奥沙力铂(草酸铂)(100mg/m2,静滴2h)再用亚叶酸钙(CF)(500mg/m2,静滴2h)然后用氟尿嘧啶(5-FU)(1.5~2.0g/m2,持续静滴24h),每2周连用2天的方案治疗46例曾接受过多程化疗的病人,有效率为46%(CR1例,PR20例),中位生存期17个月。

  d.PALA+氟尿嘧啶(5-FU):嘧啶合成抑制剂PALA能减少细胞内尿嘧啶三磷酸,从而加强形成5-氟尿嘧啶三磷酸(FUTP),并使之插入RNA。目前的临床试验中,PALA用量为250mg/m2,静脉冲入,24h后再用氟尿嘧啶(5-FU)(600~2600mg/m2),有效率35%~43%。

  e.干扰素+氟尿嘧啶(5-FU):体外实验证实两者有协同作用。可能机制为:干扰素可增加氟尿嘧啶(5-FU)转化为FDUMP、减少胸腺嘧啶核苷酸的合成、加强氟尿嘧啶(5-FU)导致的DNA链断裂作用、抑制胸腺嘧啶解救途径,还可能减少氟尿嘧啶(5-FU)的消除、增加药物与肿瘤细胞的接触。已经报道的5组2期试验中,氟尿嘧啶(5-FU)用法为750mg/(m2·d)×5,然后每周1次,干扰素用法为9MU,每周3次,有效率26%~63%,其疗效与其他生化调节疗法相似。

  f.羟喜树碱+亚叶酸钙(CF)+氟尿嘧啶(5FU):河南周口店人民医院许整等报道,大肠癌氟尿嘧啶(5FU)+亚叶酸钙(CF)治疗,加或不加羟喜树碱10mg/d,静注连用10天,治疗组(加喜树碱)25例,有效率44.0%,不加羟喜树碱者25例,有效率20%。提示羟喜树碱对大肠癌有一定疗效。

  g.一般情况较差或骨髓脆弱老人可给予FT207 200~300mg,3次/d,口服或卡莫氟(HCFU)200mg,3次/d,口服,代替FT207。

  (4)复发及转移的治疗:

  ①局部复发:大肠癌病人术后应严密随访,结肠癌病人术后常规定期进行纤维结肠镜检查,直肠癌保留肛门术后患者定期肛门指诊检查,对于CEA水平升高直肠癌术后患者还应做直肠或阴道腔内超声检查及盆腔CT或MRI检查,发现局部复发病灶如果能完整切除应做根治性手术切除。

  ②肝转移:50%大肠癌患者经根治术后出现复发或转移,远处转移以肝转移最多见,24%大肠癌患者初诊时已有肝转移,大部分肝转移发生于原发治疗切除后3年内。肝转移的发生必须经过以下步骤:

  A.大肠癌细胞脱落。

  B.经门静脉到达肝脏并着床。

  C.着床后形成克隆。

  D.病灶周围新生血管供给营养。为了预防或延缓大肠癌术后肝转移的发生,有人应用肝动脉灌注,术后500~1000mg/d,共7天,与对照组比较,灌注对预防转移有效,但曾有胃壁坏死的报道,现改用门静脉插管灌注治疗。手术切除是肝转移癌的首选治疗方法,其手术指征应考虑以下因素:

  a.虽多个肿瘤,但局限一叶无下腔静脉及门静脉受累,无明显肝硬化。

  b.孤立性肝转移,无肝外其他部位转移或有其他部位转移但可以根治切除。

  c.病人一般状况可耐受手术。有70%以上的肝转移病人不适合手术,可选择介入治疗,包括肝动脉化疗或肝动脉结扎、γ刀、射频及冷冻,无水酒精注射并配合化疗免疫治疗,可望延长病人的生存期。

  (5)生物单克隆抗体治疗:

  ①单克隆抗体的治疗:肿瘤相关抗原绝大多数为糖脂或蛋白,其功能仍不清楚,关于人肿瘤单克隆抗体(简称单抗)治疗的抗肿瘤效应的报道较少。大肠癌单抗Mab17-1A直接抗非分泌的37Kd糖蛋白抗原。在Hakan Mellstedt的报道中,50例转移大肠癌给予总量1~12g的Mab17-1A,每次200~500mg,其总反应率为20%(9-5-18),增大剂量时,其效果并不同步增长。唯合并输注患者自体单抗细胞(AMC)者可达45%有效率与未输AMC的比较(P=0.01)。单抗治疗基于机体完整的免疫机制,单抗结合后激活了未交联的Mab17-1A与大肠癌肿瘤相关抗原结合,从而激活各种免疫机制,最终导致肿瘤死亡。

  ②干扰素(IFN):它是一种生物制剂,包括α、β、γ三型。α及β干扰素抗肿瘤效果均令人失望,干扰素β抑制细胞增生能力较α及β明显。Oconnell等报道,16例经过化疗的患者给予每天肌注干扰素γ,其中13例可供评价者,1例有客观反应(锁骨上淋巴结阳性)。维持了3.5个月。

  ③肿瘤坏死因子:25例经应用肿瘤坏死因子,17例可供评价者,1例部分缓解。此外,在MD Anderson癌症中心,尚有与化疗或其他生物反应调节剂(Acfinomycin D-TNE)合并应用的方法。

  ④阿地白介素(白细胞介素-2,Interleukin-2,IL-2)合并激活杀伤淋巴细胞(LAK):Rosenberg等报道的26例晚期大肠癌,以阿地白介素(IL-2)/LAK治疗,3例有反应不明显。也有人将阿地白介素(IL-2)试用于腹内注射治疗癌性腹膜炎,但效果不肯定,有待更多研究。

  2.择优方案 早期手术及术后辅助化疗,化疗方案为亚叶酸钙(CF)+氟尿嘧啶(5-FU)。

  3.康复治疗 在常见的消化道肿瘤中,大肠癌患者的预后是最好的,大肠癌根治术后5年生存率为48%~55.4%,高龄患者严格掌握手术适应证,处理合并症,预后与中年患者相似,由于手术治疗和肿瘤治疗可能伤及性功能和引起精神心理上的问题,全面帮助患者做好心理准备是需要的.另外还需指导病人处理好腹壁造瘘口,恢复病人的自信心及生理机能。

  (二)预后

  大肠癌的预后较好。结肠癌根治术后5年、10年生存率均达到50%以上,直肠癌的5年、10年生存率也达到40%以上。很多因素影响大肠癌的预后。年龄小的患者临床症状往往不明显,诊断时已属晚期,且癌肿的病理类型多为分化较差的黏液腺癌,因此预后较差,结肠癌的预后比直肠癌好,直肠癌位置越低。局部复发率越高。浸润型和胶样型以及分化程度低的大肠癌恶性程度高,预后常不佳。诊断时临床分期以及能否手术切除、是否积极治疗对预后均有明显影响。

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